Numerosi rinvenimenti preistorici testimoniano l’esistenza di insediamenti umani a partire dal VII millennio a.C. Nel centro dell’Isola di S. Domino è stato rinvenuto un insediamento neolitico dai cui scavi sono venuti alla luce ceramiche impresse o incise, raschiatoi, ammassi di conchiglie. Inoltre durante i lavori di scavo nell’Abbazia benedettina sono venuti alla luce numerosi frammenti di materiali provenienti da periodi storici diversi che vanno dall’età del ferro all’età ellenistica. In recenti scavi sotto l’Abbazia, sono state rinvenute grotte abitate dell’età del bronzo, con frammenti di suppellettili, scheletri ed anfore recanti scritte in greco e in latino che fanno presumere il ruolo delle Tremiti come punto di contatto e di scambio con il mondo greco e latino.
Infatti la leggenda vuole che Diomede, eroe greco che partecipò alla guerra di Troia, avvistò le isole dopo una tempesta, e decise di insediarvisi dando loro il suo nome; quando morì in duello contro il fratello Aleno, fu sepolto sull’isola di S. Nicola mentre ai suoi compagni Venere avrebbe riservato la sorte di essere mutati in uccelli: le diomede, uccelli marini rari che nidificano una sola volta l’anno nelle cavità più alte delle isole Tremiti.
Un’altra tradizione ritiene che Augusto esiliò sulle Tremiti la nipote Giulia perché adultera, la quale vi morì dopo venti anni. Leone Ostiense narra che Carlo Magno relegò Paolo Diacono che aveva organizzato una congiura contro il sovrano, sulle Isole Tremiti dal 771 al 786.
Sull’isola di S. Nicola, a partire dall’anno mille, si sviluppò un monastero benedettino che per circa sei secoli, con alterne vicende, ebbe un ruolo egemone su vasti territori, animando quel fenomeno civile, culturale ereligioso che passa sotto il nome di Monachesimo. Nel 1225 i monaci circestensi si insediarono a Tremiti dedicando particolari attenzioni alla gestione dei beni aumentando gli introiti del Monastero in pochi anni. Tuttavia rifiutarono qualsiasi rapporto con la pirateria dalmata e fortificarono il centro abitato di San Nicola con notevoli opere di difesa grazie all’apporto di Carlo II d’Angiò. L’Abbazia, negli anni, divenne una vera e propria fortezza. Nel 1334 i pirati di Almissa con uno stratagemma entrarono e distrussero l’Abbazia trucidando i monaci. L’isola rimase abbndonata sino al 1412 quando Papa Gregorio XII vi inviò i Canonici regolari Lateranensi di San Ferdinando di Lucca.
Dopo la guerra di secessione spagnola, nel 1737, Carlo II di Borbone, nuovo Re di Napoli contestò ai monaci lateranensi la proprietà su Tremiti, considerandoli semplici custodi. Nel 1780, Ferdinando IV Re delle due Sicilie, decise di sopprimere il cenobio ed incamerare i beni nel Regio Demanio. All’atto della soppressione dell’Abbazia, nel 1792, si instituì una Colonia penale. Il govenro italiano si servì delle isole Tremiti come colonia per domiciliati coatti fino alla prima guerra mondiale; nel novembre del 1926 il regime fascista trasformò il domicilio coatto in confino di polizia che divenne di fatto confino politico nel 1931. Tra gli altri fu costretto a domiciliarvi Sandro Pertini.
Il comune delle isole Tremiti venne istituito nel 1932 con sede a San Nicola e quando nel 1946 furono soppressi sia il confino che il carcere militare si diede l’avvio negli anni ‘50 al turismo nelle Tremiti.